El futuro de Sergio Reguilón parece estar lejos del Tottenham Hotspur y, según apunta el portal Fichajes.net, clubes como la Real Sociedad, el Getafe y Osasuna ya habrían iniciado contactos con los agentes de Reguilón para explorar la posibilidad de un regreso a España.
El 19 de septiembre de 2020 el Real Madrid C. F. anunció su traspaso al Tottenham Hotspur. En sus dos primeros años en el fútbol inglés disputó 67 partidos en los que logró dos goles. Al inicio del tercero quedó excluido de la gira de pretemporada del equipo al no contar para el entrenador Antonio Conte.
El 30 de agosto de 2022 volvió al fútbol español tras llegar cedido al Atlético de Madrid para toda la temporada. De cara a la siguiente regresó a Londres y volvió a ser cedido el 1 de septiembre al Manchester United. Con los mancunianos disputó doce encuentros antes de finalizar la cesión a inicios de 2024. Unos días después acumuló un nuevo préstamo al Brentford F. C.